CUORE “INFILTRATO”: APPUNTI DI UN GIOVANE MEDICO

A cura del Dott. Aldostefano Porcari

Centro per la Diagnosi ed il Trattamento delle Cardiomiopatie, Dipartimento Cardiovascolare, Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano-Isontina (ASUGI) ed Università di Trieste

Introduzione

Le amiloidosi sono un gruppo eterogeneo di malattie acquisite o ereditarie caratterizzate all’accumulo all’interno degli organi di proteine sotto forma di materiale amorfo chiamato “amiloide”. Talvolta l’accumulo può interessare un singolo organo (forma isolata), ma più spesso si iscrive in un quadro di interessamento multiorgano (forma sistemica). La deposizione della amiloide è lentamente progressiva e indolente ed alcuni pazienti possono arrivare a contenere fino a 6 Kg di amiloide nel loro corpo. Il cuore è uno degli organi “bersaglio” in cui più frequentemente si deposita l’amiloide determinando la Cardiomiopatia Amiloidotica (CA). Nel mondo occidentale sono 3 le cause principali di CA:

• Amiloidosi AL (nota in passato come “amiloidosi primaria”): tradizionalmente la forma più frequente di amiloidosi sistemica causata da patologie ematologiche;
• Amiloidosi sistemica senile (SSA) correlata alla transtiretina (“wildtype” TTR) non mutata;
• Amiloidosi ereditaria correlata alla transtiretina (“mutated” ATTR): malattia genetica causata da mutazioni del gene codificante per la TTR (>120 mutazioni note).

Quando bisogna sospettare la malattia e quali sono le indagini importanti

L’elevata eterogeneità delle manifestazioni cliniche rende la diagnosi e il trattamento delle amiloidosi una vera sfida: infatti l’amiloidosi cardiaca è spesso sotto diagnosticata o diagnosticata in stadi di malattia molto avanzati.

Frequentemente il Paziente si presenta all’attenzione del Cardiologo per un quadro di scompenso cardiaco, prevalentemente del cuore destro, con segni di accumulo di liquidi nell’organismo. Alcuni pazienti possono presentare una malattia della valvola aortica, detta stenosi valvolare aortica, che determina una ridotta apertura della valvola durante le fasi di contrazione del cuore con conseguente minore quantità di sangue immessa in circolo per tutti gli organi. Questa malattia valvolare può essere riscontrata con particolare frequenza in uomini con >65 anni affetti da amiloidosi da TTR non diagnosticata. La amiloidosi cardiaca può inoltre simulare altre patologie del cuore come la Cardiomiopatia Ipertrofica.

La storia di un Paziente con amiloidosi è spesso ricca di elementi suggestivi che possono precedere di diverso tempo (anche di anni) l’esordio clinico conclamato.

Un elemento altamente suggestivo è la sofferenza del nervo mediano che si manifesta con la sindrome del tunnel carpale, anche bilaterale. Secondo recenti studi questa patologia è molto più frequente nei pazienti con amiloidosi correlata alla TTR rispetto alla popolazione generale e può precedere in media di 5-9 anni la diagnosi di AC da TTR. Inoltre, il 10% dei pazienti che eseguono l’intervento chirurgico per il trattamento della sindrome presenta depositi di amiloide all’interno del tunnel carpale.

L’amiloide può infiltrare qualsiasi struttura del cuore: l’accumulo nel muscolo cardiaco comporta un progressivo aumento dello spessore delle pareti di ventricoli che nel tempo causa una compromissione della funzione di rilassamento e di quella contrattile, cui consegue ritenzione idrica ed in ultimo l’insorgenza di scompenso cardiaco congestizio. L’infiltrazione del sistema di conduzione può causare aritmie da bassa frequenza cardiaca (es. blocchi senoatriali o blocchi atrioventricolari) che possono manifestarsi con episodi sincopali di improvvisa perdita di coscienza, rendendo necessario l’impianto di pacemaker ventricolare. Le valvole cardiache coinvolte dal deposito di amiloide si presentano ispessite e con un grado variabile (solitamente lieve) di rigurgito (insufficienza valvolare). Accanto alla componente del deposito progressivo, esiste una componente acuta “tossica” legata all’effetto che alcune proteine amiloidogeniche possono esercitare direttamente sul miocardio. Questo effetto irritativo si manifesta con la presenza di una raccolta di liquido intorno al cuore (versamento pericardico), riscontrabile nel 50% dei pazienti.

La sofferenza delle cellule cardiache comporta un quadro di “danno cardiaco” costante e sostenuto nel tempo che è rivelato dalla produzione straordinariamente elevata di peptidi natriuretici (NT-pro BNP) per alterazione degli equilibri neuro-ormonali e del rilascio stabile e cronico di danno cardiaco. Alcuni esami di laboratorio specifici consentono di valutare la presenza di una malattia ematologica responsabile della amiloidosi AL con una elevata accuratezza: elettroforesi siero-proteica, catene leggere libere kappa e lambda, immunofissazione sierica ed urinaria. E’ importante eseguire tutti questi accertamenti poiché il solo incremento delle catene leggere libere nel siero non è necessariamente patologico, specialmente in presenza di insufficienza renale. Infatti, fino al 5% della popolazione > 65 anni non affetta da amiloidosi presenta una gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS), una condizione che può evolvere in diverse malattie ematologiche nel tempo o mantenersi stabile ed asintomatica. Il dosaggio della transtiretina circolante non è affidabile per la diagnosi. Non esistono ad oggi, invece, esami di laboratorio in grado di fare “di per sé” diagnosi di amiloidosi da ATTR.

Amiloidosi cardiaca da TTR: un’epidemiologia in crescita

La transtiretina (TTR) è una proteina prodotta principalmente dal fegato (99%) ed in piccola parte dal plesso coroideo e dalla retina e deputata al trasporto degli ormoni tiroidei e della proteina legante il retinolo (Vitamina A). La TTR può essere prodotta come una proteina con normale struttura e funzione (TTR wild-type o non-mutata) oppure come una proteina con struttura alterata a causa di una o più mutazioni genetiche (TTR mutata o forma ereditaria). Entrambe le forme di TTR possono causare amiloidosi sistemiche, anche con coinvolgimento cardiaco.

L’ATTR è una patologia genetica con ereditarietà autosomica dominante nella maggior parte dei casi che può esordire prima dei 50 anni, anche con quadri di coinvolgimento d’organo avanzato.

La amiloidosi da TTR è tradizionalmente considerata una malattia rara e dell’anziano. Gli studi autoptici riportano una prevalenza del 25-35% nei soggetti > 80 anni ed identificano una maggiore frequenza di malattia nel sesso maschile. Tuttavia, studi recenti hanno evidenziato un numero crescente di casi negli ultimi 10 anni anche in soggetti <80 anni grazie soprattutto alla maggiore consapevolezza dei segni e sintomi della malattia nel mondo medico e alla disponibilità di esami non invasivi che consentono di raggiungere una diagnosi di certezza senza necessità di conferma istologica con biopsia. La scintigrafia cardiaca con tracciate osseo è una metodica impiegata con successo nel mondo ortopedico ed oncologico da molti anni, ma riveste un ruolo diagnostico inatteso anche nella amiloidosi da TTR (sia wild type sia mutata). Per motivi ignoti, il tracciante osseo utilizzato durante l’esame è “rubato” allo scheletro e si accumula nel cuore in presenza di depositi di amiloide da TTR. Questa scoperta ha consentito di raggiungere la diagnosi di amiloidosi cardiaca da TTR anche in modo casuale, ad esempio individuando un accumulo del tracciante nel cuore alla revisione attenta delle immagini di pazienti sottoposti all’esame per altri motivi.

Ho ricevuto la diagnosi amiloidosi cardiaca da transtiretina……… e adesso?

La maggior parte delle informazioni attualmente disponibili sul decorso della malattia disegnano un quadro preoccupante, ma derivano da dati raccolti in epoca di diagnosi tardiva ed in assenza di terapie efficaci. Gli avanzamenti tecnologici in campo terapeutico nello spirito della “medicina di precisione” hanno prodotto risultati unici. Nel 2018 è stato pubblicato il primo studio nella storia a dimostrare l’efficacia e la sicurezza di un farmaco (Tafamidis) per il trattamento della amiloidosi cardiaca da TTR. Il Tafamidis consente di migliorare la qualità di vita, ridurre le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco ed è il primo farmaco in grado di incrementare la sopravvivenza dei Pazienti con un ottimo profilo di sicurezza e di tollerabilità. Attualmente sono in corso di studio numerose molecole per il trattamento della amiloidosi cardiaca da TTR con risultati “promettenti”. Alcune sono costruite in modo specifico per il trattamento della TTR mutata come Inotersen e Patisiran che interferiscono con la produzione della proteina all’interno delle cellule del fegato riducendo significativamente la percentuale di TTR rilevabile nel siero dei Pazienti. Queste terapie consentono di rallentare o “congelare” la progressione della malattia, ma non permettono di rimuovere i depositi di amiloide all’interno degli organi. Per questo, sono in corso di studio nuovi anticorpi monoclonali (es. PRX004) in grado di legarsi a tali depositi e di rendere il nostro sistema immunitario in grado di identificarli e di rimuoverli.

Per queste ragioni i Pazienti con amiloidosi cardiaca da TTR hanno necessità di un percorso di assistenza specializzata all’interno di Centri di Riferimento per la malattia e di Centri di 3° Livello per il trattamento delle Cardiomiopatie come accade quotidianamente presso il Dipartimento Cardiovascolare dell’Ospedale di Cattinara diretto dal Professor Gianfranco Sinagra. Il Centro fa parte delle reti italiane ed internazionali di ricerca ed innovazione terapeutica sulla malattia.

dr. Aldostefano Porcari